德国慕尼黑大学生物学系全奖博士招生 | Prof. Hopfner

导师简介

如果你想申请德国慕尼黑大学 生物学系博士，那今天这期文章解析可能对你有用！今天Mason学长为大家详细解析慕尼黑大学的Prof.Hopfner的研究领域和代表文章，同时，我们也推出了新的内容“科研想法&开题立意”，为同学们的科研规划提供一些参考，并且会对如何申请该导师提出实用的建议！方便大家进行套磁！后续我们也将陆续解析其他大学和专业的导师，欢迎大家关注！

教授是当今结构分子生物学领域的杰出科学家，现任德国慕尼黑路德维希-马克西米利安大学（LMU）生化系主任、基因中心教授。教授于1997年在慕尼黑工业大学获得博士学位。其职业生涯经历包括1998-1999年在马丁斯里德Max-Planck生物化学研究所做博士后研究，1999-2001年在美国拉霍亚Scripps研究所与John Tainer教授合作，2001年回到德国LMU担任副教授，2007年晋升为正教授，并自2016年起担任LMU生化系主任。同时，教授也是马克斯·普朗克生物化学研究所的外部科学成员。

研究领域

教授的教学和研究领域主要涵盖结构分子生物学、生物化学和细胞生物学。其核心研究兴趣在于揭示细胞对基因组不稳定性和外源核酸的分子响应机制，特别是研究细胞如何区分"正确与错误"或"自身与非自身"的DNA/RNA信号。教授结合结构生物学、分子生物学和细胞生物学等多种技术手段，主要研究以下几个关键领域：

1. 染色质重塑复合物：特别是INO80家族的染色质重塑复合物，研究其在调控基因表达、DNA修复和复制过程中的分子机制。
2. DNA双链断裂修复机制：聚焦于MRE11-RAD50-NBS1(MRN)复合物在DNA损伤检测、信号传导和核酸酶处理中的作用机制。
3. 先天免疫核酸传感器：研究cGAS-STING信号通路如何识别病原体DNA并触发先天免疫反应，尤其关注cGAS与染色质相互作用的分子机制。
4. 创新抗体工程：开发利用免疫检查点以改善癌症免疫治疗的新策略。

研究分析

1：《Structural basis for ATP-dependent chromatin remodelling by the INO80 complex》

研究首次解析了INO80染色质重塑复合物的高分辨率结构，揭示了该复合物如何利用ATP水解提供的能量重组核小体。研究发现INO80复合物采用"胚胎状"的头-颈-身-脚结构，可以对核小体进行抓取和滑动，同时展示了动态的开放和闭合构象。研究结果为理解染色质重塑复合物如何调控基因表达、DNA修复和复制提供了结构基础，对染色质生物学领域产生了重大影响，引起了广泛关注和引用。

2：《Structural basis for sequestration and autoinhibition of cGAS by chromatin》

发表于2020年的Nature杂志

主要探讨了cGAS（环状GMP-AMP合成酶）如何被染色质抑制的分子机制。研究通过冷冻电子显微镜技术揭示了cGAS催化域与核小体结合的结构，意外发现cGAS并不与核小体DNA相互作用，而是与组蛋白八聚体表面结合，这一结合方式导致cGAS活性位点发生变形并被抑制。这一发现解释了为什么核内的cGAS通常不会对自身DNA产生自身免疫反应，而主要针对细胞质中的微生物DNA发挥作用。该研究对理解先天免疫系统如何区分自身与非自身DNA具有重要意义，为自身免疫疾病的研究提供了新的视角。

3：《The Mre11:Rad50 Structure Shows an ATP-Dependent Molecular Clamp in DNA Double-Strand Break Repair》

该论文聚焦于DNA双链断裂修复中的关键蛋白复合物Mre11-Rad50的结构和机制研究。研究通过解析Mre11-Rad50复合物的晶体结构，揭示了一种ATP依赖的分子钳形机制，该机制在DNA双链断裂修复过程中起着关键作用。研究发现Rad50蛋白的ATP结合和水解引起构象变化，进而调控Mre11的核酸酶活性和DNA结合能力。这一发现为理解DNA损伤修复的分子机制提供了重要线索，对癌症和遗传疾病研究具有重要意义。该论文被广泛引用，是该领域的里程碑式工作。

4：《Structural mechanism of extranucleosomal DNA readout by the INO80 complex》

发表于2022年的Science Advances杂志

研究深入探讨了INO80复合物如何识别和读取核小体外DNA信息。通过冷冻电子显微镜和功能分析，研究揭示了INO80复合物中的核肌动蛋白模块如何作为连接DNA传感器，驱动染色质重塑。研究发现含有核肌动蛋白的Arp8模块能够识别核小体连接DNA，并通过构象变化将信号传递给INO80复合物的其他部分，从而调控核小体的重定位。这一发现不仅解释了INO80如何精确定位核小体，还揭示了染色质重塑复合物如何整合多种信号以实现精确的基因组调控。

5：《Cryo-EM structure of the Mre11-Rad50-Nbs1 complex reveals the molecular mechanism of scaffolding functions》

发表于2022年的Molecular Cell杂志

论文通过冷冻电子显微镜技术解析了MRN复合物的完整结构，揭示了这一复合物如何同时发挥核酸酶活性和支架蛋白功能。研究发现MRN复合物形成2:2:1的化学计量比，其中单个Nbs1分子通过连接两个Mre11-Rad50异二聚体发挥关键作用。该结构解释了MRN复合物如何在DNA双链断裂位点同时进行DNA末端处理和信号传导，为理解基因组稳定性维持机制提供了新的视角。这一研究对于理解癌症发生和DNA修复缺陷相关疾病具有重要意义。

6：《Structure and Subunit Topology of the INO80 Chromatin Remodeler and Its Nucleosome Complex》

该论文是教授在染色质重塑复合物研究领域的又一重要贡献。研究通过整合电子显微镜、交联和质谱技术，揭示了酵母INO80复合物的架构及其与核小体的相互作用方式。研究发现INO80复合物具有胚胎形状的头-颈-身-脚结构，并且能够形成动态的开放和闭合构象。研究确定了Rvb1/Rvb2异十二聚体位于复合物的头部，与Ino80 Snf2结构域、Ies2和位于颈部的Arp5模块紧密接触。这一研究为理解INO80如何调控染色质结构和功能提供了重要的结构基础，对于理解基因表达调控和DNA修复机制具有重要意义。

项目分析

1：INO80染色质重塑复合物的结构和功能研究

这是教授实验室的核心研究项目之一，致力于揭示INO80染色质重塑复合物如何调控核小体位置和组成。

通过多年的持续研究，教授团队在以下几个方面取得了重要突破：

(1)解析了INO80复合物的高分辨率结构，揭示了其与核小体结合的分子机制；

(2)发现了INO80复合物中的"标尺元件"，它能够测量相邻核小体之间DNA的长度，从而调控核小体间距；

(3)阐明了核肌动蛋白模块如何作为连接DNA传感器，驱动INO80复合物的染色质重塑活动；

(4)揭示了INO80复合物如何特异性地将核小体定位在基因调控元件的边界。这些发现显著深化了我们对染色质重塑机制的理解，为研究基因表达调控和DNA修复提供了新的视角。

2：DNA双链断裂修复机制研究

该项目聚焦于DNA双链断裂修复过程中的关键蛋白复合物MRE11-RAD50-NBS1(MRN)的结构和功能研究。

教授团队在该项目中取得的主要成就包括：

(1)解析了MRE11-RAD50复合物的晶体结构，揭示了ATP依赖的分子钳形机制；

(2)阐明了MRN复合物如何识别和处理被蛋白质阻塞的DNA末端和发夹结构；

(3)发现了MRN复合物多种核酸酶活性的统一结构机制；

(4)揭示了MRN复合物的支架功能如何促进DNA末端连接和信号传导。这些研究成果显著拓展了我们对DNA修复机制的理解，为癌症和遗传疾病研究提供了重要线索。

3：先天免疫核酸传感器的结构与功能研究

该项目探究细胞如何通过核酸传感器识别病原体DNA/RNA并触发先天免疫反应。

教授团队的主要研究成果包括：

(1)解析了cGAS蛋白识别细胞质DNA的结构机制；

(2)揭示了染色质如何通过与cGAS相互作用抑制其活性，防止自身免疫反应；

(3)阐明了cGAS-STING信号通路在抗病毒免疫中的分子机制；

(4)发现了核内cGAS的新功能，包括其对DNA修复的抑制作用。这些研究成果对理解先天免疫系统如何区分自身与非自身核酸具有重要意义，为开发针对自身免疫疾病和感染性疾病的新型治疗策略提供了理论基础。

研究想法

1. 染色质重塑与转录调控的整合研究

教授在INO80染色质重塑复合物研究方面已取得重要突破，可进一步探索染色质重塑与转录机器之间的相互作用。具体可从以下几个方面展开：

• 染色质重塑与转录因子的协同作用机制：研究INO80复合物如何与特定转录因子相互作用，共同调控基因表达。可以利用体外重构系统，结合冷冻电镜和生物化学分析，解析转录因子-INO80-核小体三元复合物的结构，揭示它们如何协同调控染色质动态和基因转录。
• 染色质重塑复合物在增强子-启动子互作中的角色：探索INO80等染色质重塑复合物如何参与调控增强子-启动子之间的长距离染色质互作。可以利用Hi-C、ChIP-seq等技术，结合CRISPR-Cas9敲除或突变特定染色质重塑复合物，研究染色质三维结构的变化以及对基因表达的影响。
• 染色质重塑与RNA聚合酶暂停释放的关联：研究染色质重塑如何影响RNA聚合酶在启动子区域的暂停和释放过程。可以利用PRO-seq、NET-seq等技术，结合INO80特异性抑制剂或条件性敲除系统，研究染色质重塑对转录起始和延伸的精细调控机制。

2. DNA修复与染色质重塑的交叉研究

基于教授对MRN复合物和INO80的研究，可以进一步探索DNA修复与染色质重塑之间的协同作用：

• 特定染色质环境中的DNA修复机制：研究不同染色质状态（如异染色质vs常染色质）如何影响MRN复合物的招募和功能。可以利用特异性标记的染色质区域，结合实时显微成像和生化分析，研究染色质状态对DNA修复动力学的影响。
• DNA修复过程中的组蛋白修饰和置换动态：探索DNA双链断裂修复过程中，组蛋白修饰和变体置换的时空调控机制。可以利用CRISPR-Cas9诱导的定点DNA损伤系统，结合时序ChIP-seq和质谱分析，研究修复过程中染色质的动态变化。
• 相变现象在DNA修复中的作用：研究液-液相分离如何促进DNA修复因子的局部富集和功能调控。可以利用体外相分离系统，结合显微成像和生化分析，探索MRN复合物和INO80等修复因子如何通过相变现象协同作用，高效修复DNA损伤。

3. 先天免疫核酸传感与表观遗传调控的新连接

结合教授对cGAS-STING通路的研究，可以探索先天免疫与表观遗传调控之间的新联系：

• 核内cGAS的非典型功能研究：探索核内cGAS除了感知外源DNA之外的其他潜在功能，特别是其在染色质结构维持和基因表达调控中的作用。可以利用核定位或细胞质定位的cGAS突变体，结合RNA-seq和ATAC-seq，研究cGAS对全基因组转录和染色质可及性的影响。
• STING激活对表观遗传状态的长期影响：研究STING信号通路激活如何导致表观遗传修饰的持久性变化，进而影响免疫记忆和疾病进展。可以建立STING激活的细胞或动物模型，长期追踪组蛋白修饰和DNA甲基化的变化，并分析其对后续免疫应答的影响。
• 代谢-免疫-表观遗传的三维调控网络：探索cGAMP等环核苷酸如何通过调节细胞代谢状态，进而影响表观遗传修饰和基因表达。可以利用代谢组学、表观基因组学和转录组学的整合分析，研究cGAS-STING通路激活后代谢-表观遗传-转录调控网络的动态变化。

申请建议

1. 学术背景准备

• 跨学科知识体系的构建：教授的研究涵盖结构生物学、分子生物学、生物化学和免疫学等多个领域，申请者应当构建扎实的跨学科知识体系。具体而言，应重点掌握蛋白质结构与功能、染色质生物学、DNA修复机制和先天免疫等相关知识，并了解相关的实验技术，如冷冻电镜、X射线晶体学、生物信息学分析等。
• 关键文献的深入理解：申请者应仔细阅读教授实验室发表的重要论文，特别是近五年来发表在Nature、Science、Cell等顶级期刊上的文章。不仅要理解研究结果，更要思考实验设计、方法选择和数据解释的逻辑，以及未来可能的研究方向。建议选择1-2篇代表性论文进行深入分析，准备在面试中讨论。
• 技术能力的提升：针对教授实验室的研究方向，申请者应当有意识地培养相关的实验技能。特别是蛋白质纯化与表征、结构生物学方法（如冷冻电镜、X射线晶体学）、生物化学分析（如ATPase活性测定、DNA结合实验）等。即使没有直接的实验经验，也应通过阅读和学习了解这些技术的原理和应用。

2. 申请材料准备

• 研究兴趣陈述的精准定位：申请材料中的研究兴趣陈述应当与教授的研究方向高度契合，同时展示自己的创新思考。建议围绕教授实验室的三大主要研究方向（染色质重塑、DNA修复、先天免疫核酸传感）之一展开，明确表述自己为什么对这一领域感兴趣，以及自己的知识背景和技能如何支持相关研究。
• 研究经历的突出呈现：详细描述过往的研究经历，特别是与结构生物学、分子生物学或生物化学相关的项目。重点阐述自己在项目中的具体贡献、所用的研究方法、取得的成果以及获得的技能。如有相关发表的论文，应当明确标注自己的贡献。
• 个性化联系策略：在申请前，建议通过邮件直接联系教授，简要介绍自己的背景和研究兴趣，询问实验室是否有博士生职位。邮件应当简洁明了，表明自己已经了解了教授的研究工作，并对特定研究方向有浓厚兴趣。这种个性化的联系方式通常比直接提交正式申请更有效。

3. 面试准备策略

• 研究提案的准备：准备一个与教授研究方向相关的简短研究提案，展示自己的创新思维和科学逻辑。提案应当基于教授已发表的工作，但提出新的研究问题或方法。提案不必过于详细，但应当包含明确的研究问题、可行的实验方法和预期的成果。
• 技术讨论的准备：预期教授可能会询问关于结构生物学、生物化学或分子生物学技术的问题，应当准备讨论相关技术的原理、优缺点和适用范围。特别是冷冻电镜、X射线晶体学、荧光显微镜、生物化学分析等教授实验室常用的技术。
• 批判性思维的展示：准备讨论教授实验室最新发表论文中的一些开放性问题或潜在的局限性，并提出可能的解决方案或后续研究方向。这种批判性思维的展示能够表明申请者不仅了解相关研究，而且具有独立思考和创新的能力。

博士背景

Darwin，985生物医学工程系博士生，专注于合成生物学和再生医学的交叉研究。擅长运用基因编辑技术和组织工程方法，探索人工器官构建和个性化医疗的新途径。在研究CRISPR-Cas9系统在干细胞定向分化中的应用方面取得重要突破。曾获国家自然科学基金优秀青年科学基金项目资助，研究成果发表于《Nature Biotechnology》和《Biomaterials》等顶级期刊。